專利到期是一個(gè)藥品完整生命周期中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，也是所有制藥企業(yè)必然要面對(duì)的挑戰(zhàn)。比如諾華，到2026年，諾華旗下多款藥物都將面臨失去獨(dú)家市場(chǎng)權(quán)利的境況，潛在損失將高達(dá)90億美元。
那么諾華都有哪些產(chǎn)品在未來三年內(nèi)（2023年-2025年）將面臨專利懸崖？面對(duì)這一境況，諾華補(bǔ)充了哪些“新鮮血液”？
諾華未來三年專利即將到期產(chǎn)品（來源：fiercepharma）
(資料圖)
Entresto（沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉）是血管緊張素受體抑制劑纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑Sacubitril的組合物，于2015年7月獲FDA批準(zhǔn)用于慢性心衰的治療。在美國(guó)，Entresto是首 個(gè)獲批用于治療兩種主要類型慢性心衰的藥物，并且成為了HFrEF（射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭）和大多數(shù)HFpEF（射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭）患者的首選治療方案。在中國(guó)，Entresto治療HFrEF和高血壓適應(yīng)癥均被納入了醫(yī)保目錄。在日本，Entresto被用于慢性心衰和高血壓，正處于快速放量階段。2022年，Entresto的銷售額為46.44億美元，同比增長(zhǎng)31%。不過Entresto很快將面臨專利到期的窘境。
Zykadia是一種口服、選擇性間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑。在美國(guó)和歐盟，Zykadia已分別于2014年和2015年獲批，用于之前接受治療后病情進(jìn)展的ALK陽性NSCLC成人患者的二線治療。
除此之外，諾華專利到期或即將到期的產(chǎn)品還有升高慢性免疫性(特發(fā)性)血小板減少性紫癲患者血小板數(shù)量的Promacta；治療晚期腎細(xì)胞癌患者Votrient；乙型肝炎藥物Tyzeka；用于治療心絞痛和高血壓的Exforge等，局勢(shì)不容樂觀。
面對(duì)專利懸崖，諾華采取了哪些措施？
在即將到期的專利懸崖面前，諾華一方面精簡(jiǎn)業(yè)務(wù)進(jìn)行“節(jié)流”，一方面推進(jìn)新藥研發(fā)注入“新鮮血液”。
在“節(jié)流”方面，諾華對(duì)其管線進(jìn)行了大規(guī)模調(diào)整，削減了針對(duì)哮喘和慢性阻塞性肺病的項(xiàng)目，專注于血液學(xué)、實(shí)體腫瘤、免疫學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和心血管等核心領(lǐng)域。目前諾華管線中的藥品，已經(jīng)從152個(gè)減少至136個(gè)。其中，大部分砍掉的項(xiàng)目都是早期臨床項(xiàng)目。
另外諾華對(duì)仿制藥部門山德士的分拆也在繼續(xù)中，有望在今年下半年對(duì)山德士進(jìn)行剝離。
在注入“新鮮血液”方面，諾華推動(dòng)了包括Pluvicto、Leqvio和Scemblix在內(nèi)的重磅藥物的銷售。
Pluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan）是諾華研發(fā)的一種靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的放射性配體療法。由靶向化合物與治療性放射性核素組成，藥物與表達(dá)PSMA的前列腺癌細(xì)胞結(jié)合，由放射性核素177Lu衰變時(shí)發(fā)出的β射線產(chǎn)生殺傷細(xì)胞殺傷效應(yīng)。Pluvicto具有較高的選擇性腫瘤殺傷效應(yīng)，對(duì)周圍健康細(xì)胞的損害較小。
2022年3月，諾華宣布FDA批準(zhǔn)Pluvicto上市，用于治療晚期的PSMA+、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者，這是首 款獲FDA批準(zhǔn)的用于治療mCRPC患者的靶向放射性配體靶向療法。
從2022年上市以來到2022年底，上市短短9個(gè)月，Pluvicto便收獲了2.71億美元的營(yíng)收。今年4月份，由于需求超預(yù)期，諾華暫停了Pluvicto的新患者啟動(dòng)工作。醫(yī)生反饋，現(xiàn)有患者的治療也已被多次推遲。
2022年12月，Pluvicto二線治療PSMA+轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的III期PSMAfore研究成功，若能將Pluvicto的治療線序前置，那么適用人群和市場(chǎng)份額也將進(jìn)一步擴(kuò)大。諾華預(yù)計(jì)Pluvicto的銷售峰值可達(dá)20億美元。
Leqvio（Inclisiran）是諾華旗下一款first-in-class靶向PCSK9的siRNA藥物，用于治療接受最高耐受劑量他汀療法后，仍存在高水平LDL-C的成人患者。
去年11月，諾華公布了Leqvio的II期開放標(biāo)簽擴(kuò)展試驗(yàn)ORION-3的結(jié)果。試驗(yàn)表明，Leqvio可在長(zhǎng)達(dá)4年的時(shí)間內(nèi)有效降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）或與ASCVD風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，且在他汀類藥物最大耐受劑量治療后LDL-C仍升高患者的低密度脂蛋白膽固醇。經(jīng)過4年的治療，Leqvio耐受性良好，其安全性與之前18個(gè)月的III期研究一致。
除了用于治療心血管疾病，Leqvio還在罕見病治療領(lǐng)域有所布局，其中遺傳性罕見病最多，包括脊髓性肌萎縮癥、杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變、急性肝卟啉癥等。
Leqvio于2021年底獲批上市，是目前唯一一款獲FDA批準(zhǔn)上市的用于降低LDL-C的siRNA療法。目前Leqvio已在70個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)，2022年銷售額達(dá)4200萬美元。
Global Data分析師表示Leqvio銷售額有望突破25億美元，擊敗其同靶點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)藥物如安進(jìn)的Repatha、賽諾菲和再生元的Praluent，有望成為諾華下一個(gè)重要增長(zhǎng)點(diǎn)。
面對(duì)即將到來的專利懸崖，諾華正加速向創(chuàng)新藥企轉(zhuǎn)型。除了上面提到的剝離仿制藥業(yè)務(wù)山德士外，諾華還賣出了五款眼科藥物。在持續(xù)“瘦身”的同時(shí)，諾華在研發(fā)方面持續(xù)發(fā)力。據(jù)Informa Pharma Intelligence發(fā)布的報(bào)告，2022年的研發(fā)管線規(guī)模TOP25藥企排名中，諾華、羅氏、武田位列前三。諾華是藥物研發(fā)數(shù)量最多的公司。
在今年1月的JPM大會(huì)上，諾華表示化藥、生物藥是其存量市場(chǎng)，細(xì)胞基因療法將成為其增量市場(chǎng)。隨著2022年裁員潮的結(jié)束，以及非核心資產(chǎn)的剝離，調(diào)整之后的諾華能否迎來新的增長(zhǎng)曲線，我們靜觀其變。
主要參考資料：
1、https://www.fiercepharma.com/；
2、Novartis receives EU approval for first-line use of Zykadia? in ALK-positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)；
3、Sartor O, J. de Bono KN, Chi K, et al. Lutetium-177–PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. NEJM 2021; doi: 10.1056/NEJMoa2107322；
4、Kirby M, Hirst C, Crawford ED. Characterising the castration-resistant prostate cancer population: a systematic review. Int J Clin Pract 2011;65(11):1180–92.
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