·“結果‘令人興奮’，但仍然只有兩名患者產生了‘戲劇性的結果’。我認為這（糖尿病干細胞療法）將是未來的方向，但還需要很長的時間確證其療效。因此，要持謹慎樂觀的態(tài)度?！?/em>
當地時間6月23日，Vertex Pharmaceuticals（福泰制藥，VRTX.US）在美國糖尿病協(xié)會科學年會（ADA）上公布了其糖尿病干細胞療法VX-880臨床1/2期試驗的最新數據，在接受該公司干細胞療法一年多后，兩名1型糖尿病患者不再需要注射胰島素，并且疾病的生物標志物明顯減少。這一數據增強了人們對干細胞療法為糖尿病患者帶來功能性治愈的希望。
6月24日發(fā)表于《柳葉刀》的一項最新研究指出，全世界目前有5.29億糖尿病患者，預計到2050年，這一數字將增長至13億。世界衛(wèi)生組織2021年發(fā)布的《糖尿病地圖集（第十版）》顯示，中國是成人糖尿病患者人數最多的國家，2021年中國糖尿病人數約為1.4億，預計2045年將達到1.74億。
【資料圖】
糖尿病可以分為1型糖尿病（T1D）、2型糖尿病（T2D）、 妊娠期糖尿病等類型。其中，T1D是一種自身免疫性疾病，由于免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊胰島β細胞，導致胰島素分泌不足，機體無法維持正常的血糖水平。T1D患者必須長期注射胰島素并配合血糖監(jiān)控，但每天注射胰島素不僅會給患者帶來極大的痛苦，還可能會導致低血糖、癲癇和昏迷等并發(fā)癥，嚴重的可能還會導致死亡。
在眾多候選治療策略中，替代被自身免疫破壞的β細胞被認為是最接近“治愈”T1D的方法。胰島移植已被用于成功治療不穩(wěn)定的高危T1D患者，但該方法存在供體器官供應有限，需長期服用免疫抑制劑等局限。
2019年，美國《時代》周刊將糖尿病干細胞療法納入改變未來十年醫(yī)療的12大創(chuàng)新發(fā)明列表中。近年來，越來越多的公司向糖尿病干細胞療法進軍。
Vertex數據喜人
VX-880的1/2期臨床試驗包括A、B、C三部分，共計劃納入17名1型糖尿病重癥患者，迄今已有6名患者接受了VX-880的治療，在不同程度上恢復了胰島素分泌，血糖控制得到改善。
在A部分試驗中，1名患者接受了半劑量的VX-880治療，隨訪9個月后，接受第2個半劑量的治療，但該患者隨后退出了試驗（Vertex稱與不良反應無關）。另外2名患者在接受治療后隨訪超過12個月，最后一次輸注后90天到12個月，脫離了胰島素依賴，Hb1Ac（糖化血紅蛋白，HbA1c超過6.5%通常被診斷為糖尿?。┟黠@下降，其中一位患者的Hb1Ac從8.6%下降至第21個月的5.3%，另一位患者的Hb1Ac從7.6%下降至6.0%。
B部分試驗的3名患者全劑量接受治療后，隨訪29-80天，實現了內源胰島素表達，減少了外源胰島素使用，葡萄糖目標范圍時間得到改善。與兩名VX-880輸注后隨訪時間超過一年的患者相似。
Vertex新聞稿稱，VX-880在迄今為止所有給藥的患者中普遍耐受性良好。大多數不良事件為輕度或中度，沒有發(fā)生嚴重的不良事件。最常見的不良事件是脫水、腹瀉、低鎂血癥和皮疹。一名試驗參與者出現了嚴重的低血糖事件。
2021年，Vertex公布了首例接受VX-880治療的患者的結果，數據堪稱驚艷。在接受單劑治療后第90天時，該患者每天胰島素使用量減少91%。然而2022年5月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認為VX-880缺乏足夠數據以支持其繼續(xù)增加試驗劑量，因而叫停了這項臨床研究，但Vertex向FDA提供了更多數據，FDA經過兩個月調查后，又解除了“臨床擱置”。
根據最新的數據，VX-880的臨床試驗正在擴展至C部分，能夠同時為新患者給藥，而非一次只在一個患者身上進行試驗。
“這些數據代表了T1D潛在治療的基礎性進展，使我們離潛在治愈療法更近了一步，”Vertex1型糖尿病疾病區(qū)域主管費利西亞·帕柳卡（Felicia Pagliuca）博士說，“這些數據在我們整體的研究性T1D計劃的背景下特別有意義，因為與VX-880相同的細胞是我們1/2期VX-264細胞加設備計劃以及處于研究階段低免疫胰島細胞計劃的基石?！?/p>
仍需更多數量、更長時間的驗證
VX-880從誘導多能干細胞（iPSC）出發(fā)，在體外將iPSC誘導成為胰島β細胞，再通過細胞移植技術，將可以正常分泌胰島素的胰島β細胞移植到1型糖尿病患者體內，從而解決患者的胰島素依賴。VX-880通過肝門靜脈輸注給藥，需要結合免疫抑制劑共同使用，以避免免疫排斥。
“數據看起來已經盡可能地好了?！泵绹菭I利性生物醫(yī)學研究機構斯克里普斯研究所（Scripps Research）干細胞專家珍妮·洛林（Jeanne Loring）通過電子郵件向行業(yè)媒體STAT表示。但洛林提醒道，這些數據仍然只來自少數患者，不包括其中一名患者的全年結果，該患者退出了研究，但Vertex沒有說明具體原因。
美國邁阿密大學內分泌學家杰伊·斯凱勒（Jay Skyler）表示，患者的退出說明了VX-880的局限性：它不會治愈所有人，而且會帶來風險。患者必須服用免疫抑制劑，以防止他們的身體破壞植入的細胞，“不是每個人都會受益，如果你沒有獲得足夠的療效，必須平衡免疫抑制的風險與從治療中獲得的好處?！?/p>
據STAT報道，一些專家希望此次公布的數據可以加快試驗速度，以提供更多關于治療范圍和持續(xù)時間的數據。英國布里斯托爾醫(yī)學院（Bristol Medical School）名譽教授埃德溫·蓋爾（Edwin Gale）堅持使用更多的數據和更新的方法。他說，結果“令人興奮”，但仍然只有兩名患者產生了“戲劇性的結果”。
雖然Vertex在此次披露的數據報告稱無嚴重不良事件，但糖尿病干細胞療法的安全性仍需持續(xù)關注。2023年3月，國際醫(yī)學期刊《干細胞與發(fā)育》（Stem Cells and Development）刊登的一篇文章顯示，一名接受iPSC來源細胞治療2型糖尿病的患者出現了未成熟畸胎瘤（來源于生殖細胞的腫瘤）。
“看起來好得令人難以置信的事情往往最后被發(fā)現不過如此。” 蓋爾說，“我認為這（糖尿病干細胞療法）將是未來的方向，但還需要很長的時間確認其療效。因此，要持謹慎樂觀的態(tài)度?！?/p>
糖尿病干細胞療法“升溫”
Vertex成立于1989年，打造了3款年銷售額超過10億美元的藥物。2018年5月公司市值首次達到450億美元，躋身全球藥企市值前25名。近年來，Vertex正在大舉加碼糖尿病干細胞療法。
VX-880最初由Semma Therapeutics研發(fā)，2019年，Vtertex以9.5億美元現金收購了Semma，獲得了Semma旗下的療法。繼收購Semma后，2022年，Vertex又以3.2億美元的價格收購了Viacyte，獲得了Viacyte的三個胰腺干細胞療法管線（指處在研發(fā)過程中的產品線），以及相關干細胞培養(yǎng)分化技術、細胞封裝技術和免疫敲除后的多能干細胞。
Semma和Viacyte被認為是目前世界上最領先的兩家胰島再生企業(yè)，Vertex將這兩家企業(yè)收入囊中后，成功躋身糖尿病干細胞療法的頭把交椅。目前Vertex正在研究使用多種方法來消除干細胞療法對持續(xù)免疫抑制的需求。2023年3月27日，Vertex與基因編輯明星公司CRISPR Therapeutics（CRSP.US）達成合作，希望通過調整基因組成，開發(fā)更加容易被宿主接受的1型糖尿病干細胞療法。
近年來，被認為是糖尿病療法三巨頭的諾和諾德（NVO.US）、禮來（LLY.US）以及賽諾菲（SNY.US），也在將注意力延伸至糖尿病干細胞療法。
2015年，賽諾菲宣布聯合德國生物技術公司Evotec開發(fā)基于干細胞的糖尿病治療藥物，將利用人類干細胞生產功能性人β細胞，進而開發(fā)β細胞替代療法。賽諾菲還將利用人β細胞開展高通量藥物篩選，鑒定可激活β細胞的小分子藥物或生物制劑，開發(fā)β細胞調節(jié)性新型糖尿病藥物，這類藥物有望減少或消除注射胰島素的需求。
2018年，禮來與美國生物技術公司Sigilon達成一項糖尿病細胞療法合作開發(fā)協(xié)議，利用改良版的干細胞療法來開發(fā)1型糖尿病細胞療法，這項合作涉及胰島細胞封裝技術，能夠降低異體干細胞免疫排斥反應，同時能夠避免纖維化反應。同年，在禮來之后，諾和諾德也加強對干細胞療法的投入，與美國加州大學以及美國康奈爾大學達成合作，以快速開發(fā)能夠治療1型糖尿病的新型療法。
跨國藥企阿斯利康（AZN.US）在2017年入局，攜手哈佛干細胞研究所（HSCI），將一種干細胞制造人類β細胞的突破性技術用于其化合物文庫的篩選，尋找可恢復β細胞活力的潛在新藥。此外還有Seraxis、Unicyte、NextCell Pharma、Orgenesis、PharmaCyte等眾多創(chuàng)新藥企也在探索糖尿病干細胞療法。
中國的iPSC細胞藥物研發(fā)企業(yè)也嶄露頭角，不過大多處于臨床前研發(fā)、IND申報或剛開始產業(yè)化的階段。
北京呈諾醫(yī)學科技有限公司的一款在研糖尿病干細胞療法正處于臨床前階段，2022年4月，該公司研發(fā)的治療急性缺血性腦卒中的iPSC來源細胞藥物獲中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）的臨床試驗默示許可，實現了iPSC來源細胞藥物在中國臨床試驗“零的突破”。
2023年5月29日，北京意勝生物科技有限公司攜人誘導多能干細胞（iPSC）及胚胎干細胞（ESC）胰島藥物亮相2023年中關村論壇，未來短期內將進入臨床前及臨床試驗。
參考資料：
1.https://www.statnews.com/2023/06/23/vertex-diabetes-cell-therapy-insulin/
2.https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-presents-positive-vx-880-results-ongoing-phase-12-study
（原標題：兩名患者擺脫胰島素治療，干細胞療法能治愈糖尿病嗎？）
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