皮膚作為我們身體最外層的保護(hù)屏障，承受了時(shí)間的考驗(yàn)和生活的痕跡。隨著年齡的增長(zhǎng)，皮膚不可避免地經(jīng)歷一系列變化，如失去彈性、干燥和色斑等。
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皮膚衰老是一個(gè)復(fù)雜而多樣化的過(guò)程，受到遺傳、環(huán)境和內(nèi)外因素的共同影響。除了外貌的變化，皮膚衰老還反映了身體內(nèi)部的健康狀態(tài)。表皮更新減慢、屏障受損和傷口愈合質(zhì)量下降，都會(huì)導(dǎo)致老年人感染和慢性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。
近日，一篇發(fā)表在《自然·衰老》期刊上的論文，揭示了一個(gè)新的與皮膚衰老緊密相關(guān)的關(guān)鍵因子。
西班牙巴塞羅那科技學(xué)院生物醫(yī)學(xué)研究所的Holger Heyn、Guiomar Solanas、Salvador Aznar Benitah及其同事們發(fā)現(xiàn)，年老皮膚中的免疫細(xì)胞明顯表現(xiàn)衰老相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化，且釋放的IL-17等炎癥因子水平升高，加劇衰老皮膚的炎癥狀態(tài)和相關(guān)的組織功能改變。
抗IL-17A/F治療可以通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、延緩皮膚老化、增強(qiáng)毛囊生長(zhǎng)和提高皮膚屏障功能恢復(fù)能力等多個(gè)途徑，改善皮膚的年齡相關(guān)特征，使皮膚更加健康和年輕。
論文首頁(yè)截圖
皮膚主要由表皮層和真皮層組成。表皮是外層，由多層角質(zhì)化的上皮細(xì)胞組成，起到保護(hù)皮膚的作用。真皮位于表皮下方，由結(jié)締組織和其他細(xì)胞類型組成，它包含了血管、神經(jīng)末梢、毛囊、脂腺和汗腺等重要結(jié)構(gòu)，提供支持、營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)皮膚的功能。
借助單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)（scRNA-seq），已有研究為我們展示了在皮膚衰老過(guò)程中的諸多免疫細(xì)胞類型，但是這些免疫細(xì)胞與表皮或真皮中其它細(xì)胞之間有哪些互動(dòng)會(huì)推進(jìn)衰老，仍有很多未知之處。
在這項(xiàng)研究中，Holger Heyn、Guiomar Solanas、Salvador Aznar Benitah等人，獲取老年（80-90周齡）和成年（17-25周齡）小鼠的皮膚樣本后，利用scRNA-seq、流式細(xì)胞分選等技術(shù)分離了表皮細(xì)胞，重點(diǎn)對(duì)真皮中的細(xì)胞類型展開(kāi)了調(diào)查。
結(jié)果顯示，在真皮中，非免疫細(xì)胞主要由多種不同亞群的成纖維細(xì)胞組成，但在不同年齡小鼠的成纖維細(xì)胞中，未觀察衰老相關(guān)標(biāo)記基因（Cdkn2α、Cdkn1α、Ifna、Ifnb1）表達(dá)上調(diào)。
相反，真皮中的幾種免疫細(xì)胞，如CD4+輔助性T細(xì)胞（TH）細(xì)胞、γδ T細(xì)胞、先天淋巴細(xì)胞（ILCs）和樹(shù)突狀細(xì)胞，是受衰老影響最大的細(xì)胞類型，表現(xiàn)出最顯著的衰老相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化。
成年小鼠和老年小鼠的皮膚免疫細(xì)胞類型
因此，研究者們進(jìn)一步將重點(diǎn)放在這些隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)生巨大轉(zhuǎn)變的免疫細(xì)胞身上，進(jìn)行深入分析。
他們發(fā)現(xiàn)，在衰老過(guò)程中，髓系或淋巴系免疫細(xì)胞的促炎基因表達(dá)增加，加劇老化皮膚的慢性炎癥狀態(tài)。其中，IL-17家族細(xì)胞因子成員IL17A和IL17F在CD4+TH細(xì)胞、γδ T細(xì)胞、ILCs中的表達(dá)上調(diào)最為明顯。
不僅如此，利用熒光原位雜交技術(shù)，研究者們?cè)谌祟惼つw的真皮層中也觀察到了這一特征。與成年人相比，老年人皮膚中表達(dá)IL-17A和IL-17F的CD4+TH細(xì)胞、γδ T細(xì)胞、ILCs豐度更高。
這些結(jié)果表明，年老皮膚中的淋巴系免疫細(xì)胞呈現(xiàn)出明顯的IL-17表達(dá)特征。
IL-17細(xì)胞因子在組織修復(fù)和宿主防御中發(fā)揮作用，同時(shí)是自身免疫和慢性炎癥性疾病的驅(qū)動(dòng)因素，阻斷IL-17A和IL-17F活性的治療方法已經(jīng)應(yīng)用于治療銀屑病等皮膚疾病。
那么，IL-17在皮膚衰老中又會(huì)扮演什么角色呢？為了解答這個(gè)疑惑，研究者們?cè)谶@里也嘗試著阻斷IL-17信號(hào)通路，看看對(duì)衰老皮膚有什么影響。
給年老小鼠（73周齡）通過(guò)腹腔注射抗IL17A/F藥物治療12周，研究者們發(fā)現(xiàn)，抗IL-17A/F治療在皮膚抗衰老中展現(xiàn)出顯著的效果，多個(gè)方面改善皮膚的年齡相關(guān)特征。
首先，阻斷IL-17A/F信號(hào)可以減少炎癥反應(yīng)，減少真皮層中的炎癥型成纖維數(shù)量，降低免疫細(xì)胞的炎癥相關(guān)基因表達(dá)水平。
其次，小鼠表皮老化特征有所改善，與傷口愈合相關(guān)的基因表達(dá)增加，表皮干細(xì)胞再生功能增強(qiáng)。此外，抗IL17A/F治療能夠促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞、肉芽組織的成熟，接近年輕皮膚水平，從而促進(jìn)傷口快速有效地愈合，有助于重建皮膚屏障。
其它皮膚衰老的改善效果，還包括使老年小鼠的角質(zhì)層變薄、促進(jìn)毛囊生長(zhǎng)、提高毛囊干細(xì)胞的活性，以及提高皮膚屏障的修復(fù)與再生能力，減少水分流失。
總體來(lái)說(shuō)，Holger Heyn等人利用小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，年老皮膚中的淋巴細(xì)胞會(huì)分泌更多的IL-17A/F細(xì)胞因子。阻斷IL-17介導(dǎo)的信號(hào)通路，可以緩解年老小鼠的年齡相關(guān)皮膚炎癥，并改善老化皮膚的特征。
值得注意的是，這項(xiàng)研究結(jié)果指出，年老皮膚的局部環(huán)境呈現(xiàn)出低水平但持續(xù)存在的慢性炎癥狀態(tài)，伴隨著皮膚屏障功能的損害和傷口愈合的受阻，這與嚴(yán)重的皮膚疾?。ㄈ玢y屑?。┑那闆r相似。因此，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于銀屑病治療的抗IL-17療法或可用于其它與年齡相關(guān)的皮膚病癥，比如老年人皮膚過(guò)度干燥或受損皮膚的修復(fù)困難，為尋找抗衰老的皮膚治療方法提供了新的方向和希望。
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