按照計(jì)劃，三期臨床需要在非洲和東南亞的50多個(gè)試點(diǎn)開展，一共覆蓋約26000人，這將是結(jié)核病疫苗研發(fā)史上最大規(guī)模的研究之一。如果最終結(jié)果是積極的，這款疫苗最早有可能于2028年獲得上市許可。
當(dāng)前，全球疫苗產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新投入因新冠疫情而被催化，但與此同時(shí)，商業(yè)資本逐利的天性也加劇了產(chǎn)業(yè)投入的不公平現(xiàn)象：一方面，隨著未來(lái)更多疫苗的研發(fā)和上市，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，全球人用疫苗市場(chǎng)預(yù)計(jì)從2021年的460億美元增長(zhǎng)到2030年的約1310億美元；另一方面，由于利潤(rùn)潛力有限，被世界衛(wèi)生組織（WHO）劃定為“優(yōu)先考慮”級(jí)別的多種疫苗尚未被開發(fā)出來(lái)。
(資料圖)
新型結(jié)核病疫苗恰恰屬于后者。在全球，結(jié)核病是第13大死因，也是僅次于COVID-19的第二大傳染性“殺手”（超過(guò)了艾滋病毒和艾滋?。?，每年造成約160萬(wàn)人口死亡。但迄今為止，人類僅有一款預(yù)防性疫苗，即卡介苗。該款疫苗雖然在預(yù)防嬰幼兒重癥結(jié)核病方面具有中等效力，但不能充分保護(hù)青少年和成人，后兩種人群占全球結(jié)核病傳播的近90%。
今年，WHO發(fā)起了“終止結(jié)核病旗艦行動(dòng)”，明確WHO未來(lái)四年的目標(biāo)是支持加速落實(shí)該行動(dòng)，以期在終止結(jié)核病方面取得進(jìn)展，并推進(jìn)針對(duì)新疫苗的研究和創(chuàng)新。
據(jù)WHO《結(jié)核病新疫苗投資論證》估計(jì)，在25年內(nèi)，一種在青少年和成人中預(yù)防疾病有效率達(dá)到50%的疫苗可以避免多達(dá)7600萬(wàn)例結(jié)核病新發(fā)病例、850萬(wàn)例死亡。在50%有效性疫苗上每投資1美元，就可以在避免衛(wèi)生成本和提高生產(chǎn)力方面產(chǎn)生7美元的經(jīng)濟(jì)效益。
從臨床進(jìn)展來(lái)看，在研疫苗實(shí)現(xiàn)前述WHO“50％有效性”的目標(biāo)已非奢望，但臨床進(jìn)展是否能及時(shí)推進(jìn)，仍取決于啟動(dòng)和支持資金是否充足。
目前正在研發(fā)的結(jié)核病候選疫苗有17種，其中，M72/AS01E在降低潛伏性結(jié)核感染者發(fā)展為肺結(jié)核病人的方面，顯示出超過(guò)50％的有效性，是迄今公開臨床數(shù)據(jù)最被業(yè)界看好的候選苗之一。這款原本由全球知名生物醫(yī)藥企業(yè)葛蘭素史克（GSK）等機(jī)構(gòu)合作研發(fā)出的候選疫苗，在進(jìn)入臨床三期之前，GSK選擇將研發(fā)許可轉(zhuǎn)讓給蓋茨基金會(huì)醫(yī)學(xué)研究所，轉(zhuǎn)為提供佐劑支持。
北京時(shí)間6月29日，比爾及梅琳達(dá)·蓋茨基金會(huì)官宣將于今年下半年正式啟動(dòng)結(jié)核病候選疫苗M72/AS01E的三期臨床試驗(yàn)，三期臨床試驗(yàn)的全部費(fèi)用（5.5億美元）由蓋茨基金會(huì)和惠康基金會(huì)提供資助。第一財(cái)經(jīng)了解到，如果進(jìn)展順利，這款候選疫苗最早有可能于2028年獲得上市許可。
M72候選疫苗自本世紀(jì)初開始研發(fā)，在2019年公布二期臨床數(shù)據(jù)后，又經(jīng)歷了長(zhǎng)達(dá)四年時(shí)間，才進(jìn)入三期臨床，這背后有哪些原因？作為結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家，中國(guó)在全球消除結(jié)核病行動(dòng)中還有哪些工作要做？圍繞這些問題，第一財(cái)經(jīng)近日對(duì)話了比爾及梅琳達(dá)?蓋茨基金會(huì)全球健康項(xiàng)目總裁特雷弗·蒙代爾（Trevor Mundel）。
M72三期臨床到達(dá)上市至少還需四年
第一財(cái)經(jīng)：蓋茨基金會(huì)近日表示，如果新型結(jié)核病候選疫苗M72的三期臨床試驗(yàn)成功，它有望成為逾百年來(lái)上市的第一種新結(jié)核病疫苗。為何這么久都沒有新型結(jié)核病疫苗問世？這款如果成功，何時(shí)可以最終上市？
特雷弗·蒙代爾：幾乎所有疫苗的研發(fā)都面臨投入周期長(zhǎng)、成本高的現(xiàn)實(shí)。新冠疫苗之所以創(chuàng)造了人類研發(fā)疫苗速度的歷史紀(jì)錄，一方面是人類對(duì)該病毒特性的認(rèn)知了解，另一方面是受益于全球資源的傾力支持。但是，就結(jié)核病而言，病人多分布在中低收入國(guó)家，支付能力有限。在沒有其他資源資助的情況下，由于投入產(chǎn)出比低，一直以來(lái)，新型結(jié)核病疫苗并非全球醫(yī)藥市場(chǎng)青睞的投資標(biāo)的。
但是，結(jié)核病卻是世界上最致命的傳染病之一，嚴(yán)重影響中低收入國(guó)家人民的健康?？韶?fù)擔(dān)且公平可及的疫苗或?qū)⒊蔀榕まD(zhuǎn)結(jié)核病流行趨勢(shì)的關(guān)鍵。
雖然有百年歷史的卡介苗迄今已拯救數(shù)千萬(wàn)人的生命，并在保護(hù)新生兒方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，但它主要預(yù)防的是兒童結(jié)核性腦膜炎和血行播散型肺結(jié)核?？ń槊绮⒉荒茴A(yù)防原發(fā)性感染，更重要的是它不能預(yù)防肺部潛伏感染的復(fù)燃，后者正是很多結(jié)核病病人發(fā)病的主要原因。因此，正如WHO指出的那樣， 90%以上的結(jié)核病疾病負(fù)擔(dān)發(fā)生在青少年和成年人中間，我們亟需開發(fā)能保護(hù)這些人群的疫苗。
自1921年卡介苗問世以來(lái)，先后有許多關(guān)于新結(jié)核病疫苗的研究，但它們無(wú)一例外全都失敗了。此次，M72從17款在研候選疫苗中脫穎而出，并于2019年下半年成功完成二期臨床試驗(yàn)，有效性達(dá)到50%，這是過(guò)去幾十年中結(jié)核病疫苗研究中的最高水平。
接下來(lái)如果要實(shí)現(xiàn)真正上市，還需要看三期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。按照計(jì)劃，三期臨床需要在非洲和東南亞的50多個(gè)試點(diǎn)開展，一共覆蓋約26000人。這將是結(jié)核病疫苗研發(fā)史上最大規(guī)模的研究之一，費(fèi)用也極高，預(yù)計(jì)為5.5億美元。如果最終結(jié)果是積極的，這款疫苗最早有可能于2028年獲得上市許可。當(dāng)然，更現(xiàn)實(shí)的估計(jì)可能要到2030年。
卡介苗復(fù)種亦有可能為成年人提供一定保護(hù)
第一財(cái)經(jīng)：你剛剛提到卡介苗對(duì)于青少年及以上年齡組人群保護(hù)效力低。據(jù)了解，蓋茨基金會(huì)還在做卡介苗復(fù)種的試驗(yàn)，以評(píng)估再次接種卡介苗對(duì)加強(qiáng)預(yù)防青少年群體感染結(jié)核病的能力。這一試驗(yàn)的意義何在？是為了給新型結(jié)核病疫苗提供更多參考數(shù)據(jù)，還是為了改進(jìn)當(dāng)下卡介苗接種策略？
特雷弗·蒙代爾：正如我剛剛所說(shuō)，卡介苗是在嬰兒時(shí)期注射的疫苗，它在預(yù)防嬰幼兒因感染結(jié)核病而導(dǎo)致死亡的方面相當(dāng)有效。
但隨著身體年齡的增長(zhǎng)，卡介苗提供的免疫力逐漸降低，到十幾歲時(shí)發(fā)病率又上升了。所以，人們已經(jīng)做出了嘗試：青少年時(shí)期再次接種卡介苗會(huì)怎樣？保護(hù)效果是否會(huì)增強(qiáng)？試驗(yàn)結(jié)果并不統(tǒng)一，一些研究結(jié)果是積極的，另外一些是消極的。我們認(rèn)為導(dǎo)致研究結(jié)果差異的原因之一是卡介苗的生產(chǎn)過(guò)程缺乏良好的質(zhì)量把控，產(chǎn)品品質(zhì)良莠不齊，這凸顯了嚴(yán)格把控疫苗制造過(guò)程的重要性。
基金會(huì)之前做了一項(xiàng)研究，采用了高質(zhì)量的卡介苗，得出的結(jié)果還是相當(dāng)積極的。在降低結(jié)核感染方面顯示出約48%的有效性，事實(shí)上幾乎達(dá)到了M72二期臨床試驗(yàn)的同等水平。
因此，我們現(xiàn)在希望把這項(xiàng)研究擴(kuò)展到更大規(guī)模，從而更加客觀真實(shí)地了解復(fù)種的作用——看看青少年再注射一劑卡介苗，是否能加強(qiáng)對(duì)他們的保護(hù)。到目前為止，研究還在進(jìn)行中。
第一財(cái)經(jīng)：關(guān)于卡介苗復(fù)種更大規(guī)模的研究的臨床試驗(yàn)中國(guó)會(huì)參與其中嗎？
特雷弗·蒙代爾：我們針對(duì)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)地區(qū)做了一個(gè)流行病學(xué)研究。因?yàn)槿丝诒姸?，中?guó)當(dāng)前有很多結(jié)核病病例，排在世界第三。不過(guò)，如果從比例上來(lái)看，中國(guó)每10萬(wàn)人口中的結(jié)核病患者數(shù)量大概是55，這還不算高。在南非、贊比亞、莫桑比克等非洲國(guó)家以及印度尼西亞，每年每10萬(wàn)人中有大約500個(gè)結(jié)核病例，發(fā)病率非常高。
這項(xiàng)研究需要有足夠的案例來(lái)證明疫苗的有效性。我們需要針對(duì)世界上結(jié)核病發(fā)病率最高的地區(qū)展開研究，中國(guó)由于結(jié)核病在整個(gè)人口中的流行率低，因此從臨床試驗(yàn)的角度而言，并不是這項(xiàng)研究的理想地點(diǎn)。
中國(guó)的當(dāng)務(wù)之急是進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)根除結(jié)核
第一財(cái)經(jīng)：你提到中國(guó)已經(jīng)在結(jié)核病防治方面取得了積極進(jìn)展，但仍面臨較大的發(fā)病基數(shù)。針對(duì)這一形勢(shì)，中國(guó)還需要做些什么？
特雷弗·蒙代爾：我認(rèn)為，中國(guó)政府在結(jié)核病防治方面已經(jīng)取得了令人矚目的成就，下一步如何徹底消除結(jié)核病應(yīng)該作為當(dāng)務(wù)之急。
相比之下，其他國(guó)家要徹底消除結(jié)核病還有很長(zhǎng)一段路要走。而中國(guó)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的速度可以快得多。但作為前提，我認(rèn)為目前有幾件事需要做：首先是結(jié)核病的檢測(cè)和藥物治療，目前這項(xiàng)工作正在穩(wěn)步推進(jìn)。但僅靠這一點(diǎn)還無(wú)法完全消除結(jié)核病。
由于結(jié)核病的疾病特征，很多患者其實(shí)并不知道自己已經(jīng)患病，因?yàn)椴∏椴⒉粐?yán)重——我們知道，一般有半數(shù)結(jié)核病患者既沒有出現(xiàn)不適癥狀，也沒有咳嗽。這類人群不會(huì)主動(dòng)就醫(yī)，但在人群中仍是結(jié)核菌傳播者。
早期篩查出完全沒有癥狀的感染者，關(guān)乎防控總體成本和最終效果。最近在越南開展的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)表明，每年對(duì)全民開展一次結(jié)核病篩查并對(duì)發(fā)現(xiàn)的病例提供治療可以將結(jié)核病發(fā)病率降低約15%。
投入產(chǎn)出不成正比，籌資難題何解
第一財(cái)經(jīng)：近年來(lái)，尤其是新冠疫情暴發(fā)以來(lái)，新型結(jié)核病疫苗全球投資格局發(fā)生了怎樣的變化？這些變化是積極的還是消極的？公共和私營(yíng)部門投入的積極性各自如何？
特雷弗·蒙代爾：發(fā)展中國(guó)家承擔(dān)了全球90%的傳染病負(fù)擔(dān)，然而全球新藥研發(fā)支出中只有10%是針對(duì)發(fā)展中國(guó)家的疾病的。1975年以來(lái)，在獲得授權(quán)的1500種藥品中，僅有不到20種是針對(duì)影響發(fā)展中國(guó)家的疾病的。因此，這里存在一個(gè)巨大的缺失。
慈善機(jī)構(gòu)可以承受私營(yíng)企業(yè)無(wú)法承受的風(fēng)險(xiǎn)，為頂尖科學(xué)家的創(chuàng)新研究提供資源，從而在加快創(chuàng)新周期方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。從歷史來(lái)看，富裕國(guó)家的政府一直在支持基礎(chǔ)科學(xué)研究，而私營(yíng)企業(yè)則利用研究成果創(chuàng)造新的產(chǎn)品和服務(wù)。然而，這些突破性的產(chǎn)品和服務(wù)通常不是根據(jù)低收入國(guó)家人群的具體需求設(shè)計(jì)的，因此不能改善他們的生活。
以結(jié)核病疫苗開發(fā)為例，為什么是蓋茨基金會(huì)和惠康基金會(huì)合作（資助開展三期臨床試驗(yàn)），而不是疫苗研發(fā)企業(yè)？原因主要在于疫苗的目標(biāo)市場(chǎng)。
結(jié)核病常被稱作“窮人病”，因?yàn)槭芩绊懽畲蟮氖琴Y源匱乏的脆弱人群。這對(duì)以利潤(rùn)為導(dǎo)向的企業(yè)來(lái)說(shuō)不算是一個(gè)理想的市場(chǎng)，也就導(dǎo)致了市場(chǎng)失靈的現(xiàn)象。
從長(zhǎng)遠(yuǎn)看，為研發(fā)提供資金支持只是第一步。我們還將面臨誰(shuí)來(lái)購(gòu)買并分配疫苗給所有人的問題。這就會(huì)涉及多邊組織或者各國(guó)政府需自行承擔(dān)疫苗購(gòu)買成本，以確保所有人都能用得起、用得上疫苗。
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